Una revisión de la artritis reumatoide para farmacéuticos

Farmacia estadounidense. 2022;47(11):36-71.

RESUMEN: La artritis reumatoide (AR) es causada por una respuesta autoinmune en la que el sistema inmunitario ataca los tejidos sinoviales de las articulaciones y otros tejidos. La terapia se enfoca en un enfoque de tratamiento para el objetivo, que generalmente involucra el inicio y la titulación de medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) con el objetivo de la remisión de la enfermedad o el alivio significativo de los síntomas, según la gravedad. El metotrexato es el FAME recomendado para el inicio en la mayoría de los pacientes, aunque su uso depende de las características individuales del paciente y la toma de decisiones compartida. Se puede considerar agregar otros DMARD, incluidos agentes biológicos, a medida que avanza el tratamiento. Dada la dosificación complicada, los perfiles de eventos adversos y los costos potencialmente altos asociados con la farmacoterapia de la AR, los farmacéuticos pueden brindar servicios útiles tanto para los pacientes como para los prescriptores.

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune crónica caracterizada por la inflamación del tejido sinovial en las articulaciones que produce dolor y rigidez en las articulaciones. Inicialmente, las articulaciones pequeñas de las manos y las muñecas son las más comúnmente afectadas, con progresión potencial a las rodillas, los tobillos, los hombros, los codos y otras articulaciones. Con el tiempo, la AR puede tener manifestaciones extraarticulares que involucran otros sistemas y órganos corporales, como el corazón, los pulmones y los riñones. ^1-3

Epidemiología

La AR es una de las enfermedades autoinmunes más comunes, con una prevalencia estimada de alrededor del 0,5 % en los Estados Unidos (en comparación con el 0,24 % a nivel mundial). ^4,5 La AR generalmente se desarrolla en la mediana edad; la tasa de desarrollo antes de los 50 años es <1% y la prevalencia aumenta con la edad. ⁶ Las mujeres se ven afectadas con más frecuencia, con un riesgo estimado de por vida del 3,6 % en comparación con el 1,7 % para los hombres. ⁶ La genética y los antecedentes familiares también juegan un papel en el riesgo de por vida, ya que la incidencia de AR es 3,02 veces y 4,64 veces mayor en personas con padres y hermanos afectados, respectivamente, que en aquellas sin familiares de primer grado afectados. ⁷

También se ha demostrado que los factores externos afectan la incidencia de desarrollo de AR a lo largo de la vida, siendo el tabaquismo el mejor establecido. Los estudios han demostrado que el humo del cigarrillo puede casi duplicar el riesgo de que una persona desarrolle AR. ⁸ La obesidad, la dieta y la exposición ocupacional al polvo de sílice son otros factores externos asociados con un mayor riesgo de AR. ⁹

Fisiopatología

La AR se describe con mayor precisión como una enfermedad inflamatoria inmunomediada. ³ En la AR, el sistema inmunitario es incapaz de distinguir el tejido propio del tejido ajeno, por lo que ataca los tejidos sinoviales y otros tejidos conectivos, iniciando una cascada inmunitaria y una desregulación de la vía inflamatoria. Los factores que desencadenan este proceso inflamatorio no se comprenden bien, pero los procesos inmunitarios normales se ven afectados negativamente. Esto puede resultar en inflamación, proliferación celular y destrucción de tejidos y fluidos. ^1-3,10

La citrulina es un aminoácido generado por la modificación postraduccional de residuos de arginilo por peptidil arginina deiminasas. El proceso de citrulinación es necesario para la formación de piel y otras funciones fisiológicas. En pacientes con AR, se produce una respuesta autoinmune contra los péptidos citrulinados que está mediada por anticuerpos antipéptidos citrulinados (ACPA). ^1-3,11

Es común que las anomalías de las células T estén presentes en pacientes con AR. Una de esas anormalidades es un grupo exagerado de actividad de células T 4+ de diferenciación (CD), lo que sugiere que la activación anormal de células T puede contribuir a la patogénesis de la enfermedad. Las células dendríticas expresan citocinas, moléculas de antígeno leucocitario humano de clase II (complejo principal de histocompatibilidad [MHC] II) y moléculas coestimuladoras CD80/86; también están involucrados en la presentación de antígenos y la activación de células T. ¹²

Las células T requieren dos señales para su activación; la primera señal es específica del antígeno, involucrando al MHC, y la segunda señal involucra la interacción de CD80/86 en la célula dendrítica con CD28 en la célula T. Una vez que la célula dendrítica activa la célula T, la célula T secreta más citocinas inflamatorias (interleucina [IL]-4, IL-6, IL-12), lo que promueve la proliferación celular ( TABLA 1 ). ¹² Cuando se liberan estas citocinas derivadas de células T, se activan más células T, lo que estimula la diferenciación de células B en células plasmáticas. Esta activación conduce a una cascada de efectos sistémicos, incluida la reducción de la producción de hialuronano (un importante lubricante del líquido sinovial); aumento de la producción de metaloproteinasas de matriz, que degrada la matriz del cartílago articular y conduce a la reabsorción ósea; y daño del cartílago causado por complejos inmunes mediados por anticuerpos de células plasmáticas ( FIGURA 1 ). ^13,14 El daño articular resultante recluta más neutrófilos, células T y células B en el espacio articular, lo que provoca angiogénesis e hiperplasia de la membrana sinovial. ^{1-3,12,13,15,16}

Diagnóstico y Pruebas

Los criterios de clasificación para la AR de 2010 del American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism se utilizan para clasificar a los pacientes con inflamación definida de al menos una articulación en el examen clínico cuya inflamación sinovial no se explica mejor por otro diagnóstico. ¹⁷ A los dominios A a D se les asignan puntos en función de la afectación articular, la duración de los síntomas, los resultados serológicos y el estado de los reactantes de fase aguda. Los puntos de cada uno de los dominios se suman para obtener la puntuación total. Se requiere una puntuación total de 6 o más para clasificar a un paciente con AR definitiva; sin embargo, no todos los pacientes con AR obtendrán una puntuación tan alta inicialmente. Los criterios de clasificación utilizan varios hallazgos de laboratorio para asignar puntos para el diagnóstico, incluido el factor reumatoide (FR), ACPA, proteína C reactiva (CRP) y velocidad de sedimentación globular (ESR). ¹⁷

No existe una única prueba de laboratorio para la AR, lo que dificulta el diagnóstico definitivo. ^1-3,17 RF, un anticuerpo específico para inmunoglobulinas, es detectable en 60% a 90% de los pacientes con AR. ¹⁸ La presencia de FR no es necesariamente diagnóstica de AR, ya que puede ocurrir en otras enfermedades del tejido conectivo e infecciones crónicas, e incluso en personas sanas. En comparación con RF, ACPA tiene una sensibilidad similar pero una mayor especificidad. El hecho de que la ACPA pueda detectarse hasta 15 años antes de la aparición de los síntomas clínicos de la AR indica una fase preclínica de la enfermedad en la que ya se está produciendo la activación inmunológica. ³ Si tanto RF como ACPA son positivos, la sensibilidad y especificidad del diagnóstico aumentan sustancialmente. ^17,19 La presencia de anticuerpos en la AR se conoce como AR seropositiva, que es una clasificación importante para el diagnóstico. Los marcadores inflamatorios como la VSG y la PCR tienden a estar elevados en la AR, pero no son específicos para fines diagnósticos. ^1,2,17

Tratamiento

Hay una amplia gama de opciones de terapia disponibles para la AR. Los objetivos del tratamiento son reducir la inflamación articular, prevenir una mayor destrucción articular y reducir el dolor asociado. Los medicamentos utilizados para prevenir el daño articular se clasifican en DMARD sintéticos y biológicos ( TABLA 2 ). ^20-42

Pacientes sin tratamiento previo con DMARD con actividad de la enfermedad de moderada a alta: La monoterapia con metotrexato (MTX) es el tratamiento de elección para los pacientes sin tratamiento previo que tienen una actividad de la enfermedad de moderada a alta. ²¹ Basado en gran parte en datos de eficacia y seguridad bien establecidos, así como en el costo generalmente bajo del tratamiento, se recomienda el MTX sobre otros FARME sintéticos convencionales (FARMEcs), FARME sintéticos dirigidos (FARMEt), FARME biológicos (FARMEb) y terapias combinadas asociadas. Esta es una recomendación ampliada, ya que las pautas anteriores no contenían una recomendación para un DMARD preferido en pacientes con AR recién diagnosticada con actividad de la enfermedad de moderada a alta; las guías anteriores solo recomendaban que se iniciara un solo DMARD en lugar de una terapia doble o triple. ^21,43-45

Además, se recomienda condicionalmente evitar la terapia concomitante de rutina con glucocorticoides sobre el uso sistémico en pacientes sin tratamiento previo. ²² La única situación en la que se debe considerar la adición de glucocorticoides a la monoterapia con FAMEcs es cuando el inicio de acción del FAME puede no ser adecuado para el tratamiento oportuno del paciente. La terapia con glucocorticoides puede servir como un puente apropiado a corto plazo hasta que se pueda establecer una respuesta adecuada. Este tratamiento debe priorizar la dosis efectiva más baja para prevenir efectos adversos (EA) a largo plazo. Para evitar tales toxicidades, el uso de glucocorticoides debe limitarse a una duración de no más de 3 meses. ²²

Pacientes sin tratamiento previo con FARME con baja actividad de la enfermedad: En el contexto de baja actividad de la enfermedad, el MTX como monoterapia con DMARD ya no es el tratamiento de primera línea preferido. ^21,46 En cambio, en base a su perfil de AE ​​generalmente más favorable, la hidroxicloroquina ahora se considera la opción de tratamiento mejor respaldada en ausencia de una enfermedad más grave. Por razones similares, la sulfasalazina también se prefiere condicionalmente al MTX en este contexto. Sin embargo, el MTX se puede considerar en pacientes en el extremo superior del rango de baja actividad de la enfermedad o en pacientes que poseen factores pronósticos negativos identificados. No se recomienda la leflunomida sobre otros csDMARD debido al costo asociado y la ventana terapéutica más estrecha en comparación con MTX; por lo tanto, generalmente debe evitarse. ^21,46,47

Dosificación y administración de MTX: Cuando se inicia MTX, se debe priorizar su optimización antes de que se agreguen otros DMARD o se cambien los agentes. Sin embargo, incluso con esta recomendación, la preferencia y la experiencia del paciente deben tenerse en cuenta en la selección del tratamiento. ^20,21

En general, se prefiere la formulación oral de MTX para el tratamiento de la AR. Aunque la formulación SC puede ser más eficaz en algunos entornos, la facilidad y la comodidad de la administración oral son ventajas que se consideran mayores que los posibles beneficios de la administración SC. ^20,21 La dosis de MTX oral debe iniciarse o ajustarse a por lo menos 15 mg una vez a la semana dentro de 4 a 6 semanas. Esto se recomienda sobre iniciaciones más conservadoras y titulaciones que alcanzan dosis semanales de <15 mg. En situaciones de mala tolerancia al MTX oral, se deben considerar regímenes de dosis orales divididas o inyecciones SC semanales. Estos ajustes son preferibles a cambiar a DMARD alternativos; sin embargo, se recomienda considerar la preferencia del paciente antes de realizar dichos cambios. ^20,21

Tratamiento modificador

Tratar al objetivo: En los pacientes con AR que toman DMARD pero no logran los objetivos de la terapia, la enfermedad debe manejarse de acuerdo con un enfoque de tratamiento específico. En estos casos, se debe utilizar un enfoque estructurado que implique un control y un ajuste cuidadosos para optimizar el tratamiento y minimizar la actividad de la enfermedad. Esto se recomienda encarecidamente sobre el cuidado habitual. En general, este enfoque enfatiza la optimización de la dosis de DMARD individuales junto con la adición juiciosa de DMARD posteriores cuando sea apropiado. ^48,49

Al determinar el enfoque de la terapia, se debe emplear un proceso de toma de decisiones compartido en el que el paciente tenga autonomía para planificar el tratamiento y el manejo. El tratamiento iniciado debe evaluarse dentro de los 3 meses para evaluar la tolerabilidad y la eficacia del plan de tratamiento. A medida que el paciente alcance la meta deseada, se debe considerar un proceso de reducción gradual una vez que se logre una duración de 6 meses. Esta práctica, junto con el mantenimiento de al menos un DMARD en dosis terapéuticas, puede ayudar a minimizar el riesgo de brotes y posibles daños graves asociados con la interrupción repentina de los DMARD. ^48,49

Directrices anteriores apoyaban el uso de triple terapia (un régimen combinado de MTX, sulfasalazina e hidroxicloroquina) en pacientes en los que fracasó la monoterapia con MTX. La guía ACR de 2021 recomienda, en cambio, agregar un bDMARD o tsDMARD a la monoterapia con MTX, citando la ventaja de maximizar la mejora efectiva en el menor tiempo posible. Esta recomendación debe considerarse cuidadosamente en pacientes de bajos ingresos o en pacientes con intolerancias específicas a ciertos DMARD. En aquellos que ya toman bDMARD o tDMARD específicos que no están en el objetivo, se recomienda cambiar a un DMARD de otra clase en lugar de opciones dentro de la misma clase. ^21,50

Descontinuación de DMARD: El cese repentino de los DMARD puede conducir a resultados negativos. A corto plazo, existe un mayor riesgo de brotes y dolor agudo y exacerbación; a más largo plazo, pueden producirse daños articulares irreversibles. Por lo tanto, generalmente no se recomienda la interrupción abrupta de los FARME. Cuando sea deseable suspender un DMARD, esto debe hacerse de manera progresiva y gradual bajo la supervisión del prescriptor. Antes de considerar la reducción gradual, al menos un DMARD debe seguir siendo terapéutico y el paciente debe establecerse en la actividad de la enfermedad objetivo durante un mínimo de 6 meses. ²¹

En general, no se recomiendan las reducciones de dosis de la terapia DMARD estable. Esto se debe al riesgo de provocar bengalas. La evaluación de la idoneidad de la suspensión debe hacerse de forma individual. Si se debe reducir o suspender el tratamiento, se debe evitar la interrupción abrupta para prevenir estos AA. ²¹

Para los pacientes con terapia triple establecida, se recomienda la interrupción gradual de la sulfasalazina sobre la interrupción gradual de la hidroxicloroquina. Esto se debe a la peor persistencia del tratamiento con sulfasalazina según su perfil de EA. ²¹ Si un paciente con MTX establecido más un FAMEb o FAMEt desea dejar de tomar un FAME, se recomienda suspender gradualmente el MTX en lugar del FAMEb o FAMEt, aunque se recomienda MTX como monoterapia. Esto se debe a que los pacientes que toman una combinación de MTX y un bDMARD o tsDMARD probablemente tuvieron una respuesta inadecuada a la monoterapia con MTX y corren el riesgo de recibir un tratamiento insuficiente si se reducen a MTX solo. ²¹ Ver TABLA 3 para recomendaciones sobre el tratamiento de la AR en poblaciones seleccionadas. ²¹

El papel del farmacéutico

El manejo de la AR puede ser complejo. Dada la dosificación complicada, los perfiles de AE ​​y los costos potencialmente altos asociados con la farmacoterapia de la AR, los farmacéuticos pueden realizar servicios útiles tanto para los pacientes como para los prescriptores. El asesoramiento de los farmacéuticos puede proporcionar a los pacientes información esencial, incluida la conciencia de posibles EA, el conocimiento sobre las interacciones farmacológicas y la importancia del cumplimiento del tratamiento. Además, los farmacéuticos pueden ofrecer a los prescriptores perspectivas valiosas en el sentido de que su conocimiento y experiencia pueden informar la selección de medicamentos en función de las necesidades específicas del paciente, como intolerancias, interacciones y costos innecesarios de medicamentos. ⁵¹

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