Opciones actuales de anticuerpos monoclonales para la esclerosis múltiple
Farmacia estadounidense. 2023;48(3):40-44.
RESUMEN: La esclerosis múltiple (EM), una enfermedad autoinmune crónica, impredecible y debilitante del sistema nervioso central, puede afectar significativamente la calidad de vida de los pacientes. Los síntomas varían ampliamente y van de leves a graves. La terapia modificadora de la enfermedad (DMT), incluido el tratamiento con anticuerpos monoclonales (mAb), es el estándar de atención para la EM porque estos agentes retrasan la progresión de la enfermedad al tiempo que reducen la frecuencia y la gravedad de las recaídas. En la EM, los mAb modulan el sistema inmunitario para retardar los efectos sobre el cerebro y la médula espinal, y generalmente se prefieren debido a su eficacia, perfiles favorables de efectos adversos y frecuencia de dosificación. La investigación reciente se ha centrado en el desarrollo de nuevas terapias. Los farmacéuticos pueden desempeñar varios roles en el manejo de la EM y el uso de mAb, y su participación seguirá creciendo a medida que se disponga de nuevas terapias.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune crónica e impredecible del sistema nervioso central (SNC) en la que las células T atacan la médula espinal y el cerebro mientras dejan intactos los músculos y los nervios. Este ataque conduce a inflamación y eventual desmielinización (es decir, pérdida de la vaina de mielina que protege las fibras nerviosas), así como lesión o pérdida axonal dentro del SNC. 1-4 Las áreas donde ocurre la desmielinización se conocen comúnmente como placas o lesiones; estos aparecen en la resonancia magnética, lo que lleva a un diagnóstico de EM. 2 Una vez que un nervio se desmieliniza, su conducción eléctrica se hace más lenta y se debilita, lo que provoca síntomas de EM. 1,3 No hay cura para la EM.
Síntomas
Los síntomas de la EM varían ampliamente y varían de leves a graves. A medida que avanza la EM, los síntomas suelen empeorar debido al aumento de la lesión axonal y otras manifestaciones complejas de la enfermedad. 3 Estos síntomas se pueden controlar con farmacoterapia, pero existen muchos desafíos de tratamiento. Los primeros síntomas comunes de la EM incluyen fatiga, debilidad, hormigueo, entumecimiento y visión borrosa; Los síntomas tardíos comunes incluyen deterioro cognitivo, espasmos musculares, dolor, incontinencia, depresión, sensibilidad al calor, disfunción sexual, dificultad para caminar (inestabilidad de la marcha) y alteraciones graves de la visión. 3,4
Subtipos Clínicos
La EM es una enfermedad progresiva que empeora con el tiempo. Los cuatro subtipos principales de EM son el síndrome clínicamente aislado (CIS), la esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR), la esclerosis múltiple secundaria progresiva (SPMS) y la esclerosis múltiple primaria progresiva (PPMS); SPMS puede clasificarse además como activo o no activo. 5,6 CIS, que es el término para el primer episodio de síntomas neurológicos de un paciente, generalmente es agudo y dura al menos 24 horas. La fiebre y la infección están ausentes durante este primer episodio, pero el paciente experimenta síntomas neurológicos. El diagnóstico de EM se realiza en base a la detección de lesiones cerebrales por resonancia magnética. La presencia de lesiones significa que la probabilidad de otro episodio o recaída es alta. 3,4 Una recaída implica nuevos síntomas neurológicos que duran al menos 24 a 48 horas y que surgen de una nueva lesión en el cerebro. 3 Para determinar si la EM de un paciente está progresando, es importante determinar si un síntoma es nuevo o recurrente.
RRMS, el subtipo más común, es generalmente el más leve. En RRMS, los pacientes tienen síntomas neurológicos nuevos o empeorados, incluidos los enumerados en la sección anterior. Estas recaídas van seguidas de períodos de recuperación incompleta o completa conocidos como remisiones. Durante la remisión, los síntomas pueden desaparecer o volverse más estables y permanentes. 3,5 No se produce una mayor progresión de la EM durante este período de remisión. En SPMS, que a menudo sigue a RRMS, el paciente experimenta un mayor empeoramiento de la función neurológica y progresión de la discapacidad. 4-6 La forma activa de SPMS implica recaídas, nueva actividad de MRI que muestra formación de placa adicional durante un período determinado, o ambas; estas características no ocurren con la forma no activa. 5,6 La EMPP difiere de los otros subtipos en que no hay recaídas ni remisiones tempranas, pero la función neurológica empeora desde el inicio de los síntomas de la EM. 5 La estrategia de tratamiento depende del subtipo de EM; por lo tanto, es importante distinguir correctamente entre los diferentes subtipos.
Anticuerpos monoclonicos
La terapia modificadora de la enfermedad (DMT) es el estándar de atención para los pacientes con EM. La función principal de DMT es alterar el curso de la enfermedad. En la EM, los objetivos generales de la DMT son disminuir las recaídas y las lesiones y retrasar la discapacidad física y mental; sin embargo, estos medicamentos no curan la EM ni alivian los síntomas, por lo que no ayudan a los pacientes a sentirse mejor ni a mejorar su calidad de vida. Se requieren otras terapias para el manejo de los síntomas; estos pueden incluir medicamentos para el deterioro cognitivo, la depresión, la fatiga, el deterioro de la marcha, la espasticidad, los temblores, las convulsiones, la disfunción de la vejiga y la disfunción eréctil. 2-4 Los anticuerpos monoclonales (mAb) se consideran un DMT. Un mAb es una proteína producida en un laboratorio que se adhiere a un objetivo específico dentro del cuerpo, como un antígeno, un tipo particular de célula o un virus. 7 Los usos comunes de los mAbs incluyen el tratamiento de la infección por COVID-19, el cáncer, el rechazo de trasplantes, los trastornos autoinmunes y los trastornos del sistema nervioso. En la EM, los mAbs se utilizan para modular el sistema inmunitario a fin de disminuir los ataques del SNC y reducir de manera eficaz las recaídas, así como la inflamación que provoca las lesiones. 2-4
En 2004, la FDA aprobó natalizumab para formas recurrentes de EM, lo que lo convierte en el primer mAb aprobado para esta indicación. Desde entonces, se aprobó alemtuzumab y ofatumumab para la EMRR y ocrelizumab para las formas progresivas de EM. Además, el rituximab se usa fuera de etiqueta para RRMS y, al igual que los otros mAb, la Academia Estadounidense de Neurología (AAN) lo recomienda como una posible opción de DMT. 8
En 2018, la AAN actualizó su guía práctica sobre DMT en adultos con EM. 8 En general, los mAbs deben prescribirse según el criterio clínico y el inicio debe adaptarse al paciente después de discutir los objetivos de la terapia y obtener un historial detallado. Si un mAb no es adecuado para el paciente, la guía sugiere que el prescriptor evalúe la actividad de la enfermedad, la adherencia, el perfil de efectos secundarios y los mecanismos específicos de cada terapia antes de cambiar. Para iniciar la terapia con DMT, la AAN sugiere alemtuzumab o natalizumab para pacientes en fase de recaída-remisión que tienen EM muy activa. Se recomienda ocrelizumab para pacientes con EMPP, ya que es el único DMT que ha demostrado afectar la progresión de la enfermedad en pacientes ambulatorios. Ocrelizumab debe usarse en pacientes que probablemente se beneficien a menos que los riesgos superen el beneficio. 8 TABLA 1 resume los mAb utilizados en la EM, incluidas sus indicaciones, las recomendaciones de dosificación para adultos, los efectos adversos, los parámetros de seguimiento y otra información importante.
Cuando se considera natalizumab, los pacientes deben ser examinados mediante un simple análisis de sangre para detectar el anticuerpo del virus John Cunningham (JCV). Si el resultado es positivo, el paciente tiene un mayor riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una afección que afecta la sustancia blanca del cerebro. 8,9 La LMP es causada por el poliomavirus JC (es decir, JCV). Este virus es inofensivo en la mayoría de las personas, pero en aquellas positivas para el anticuerpo JCV, puede reactivarse a través de la terapia con mAb. Esta reactivación puede ser grave ya que el virus atacará las células que producen mielina. La tasa de mortalidad de la leucoencefalopatía multifocal progresiva es de alrededor del 30 % al 50 %, y los pacientes que sobreviven pueden quedar con graves discapacidades neurológicas. 9 El riesgo de LMP aumenta según el nivel de respuesta de anticuerpos anti-JCV y si el paciente ha recibido inmunosupresión previa. 9 La AAN sugiere usar otro mAb si el riesgo es alto, aunque ocrelizumab y rituximab también conllevan este riesgo. 8
Medicamentos previos al tratamiento
Los efectos adversos específicos de los fármacos de los mAbs se enumeran en TABLA 1 ; sin embargo, para todos los mAbs, los efectos adversos más comunes incluyen fiebre, escalofríos, fatiga, dolor de cabeza, hipotensión, reacciones dermatológicas, náuseas, vómitos y diarrea. Dada la administración por infusión IV de la mayoría de los mAbs, muchos de estos efectos adversos ocurren durante una reacción a la infusión relacionada con la hipersensibilidad. 10-20 Para reducir la frecuencia y la gravedad de estas reacciones, los pacientes suelen recibir medicamentos y líquidos antes de una infusión. Los premedicamentos comunes administrados antes de la infusión IV incluyen metilprednisolona para prevenir reacciones inmunomediadas, difenhidramina para prurito y reacciones dermatológicas, y paracetamol para prevenir fiebre y escalofríos. TABLA 2 resume las recomendaciones de premedicación para alemtuzumab, ocrelizumab y rituximab cuando se administran mediante infusión intravenosa, junto con la dosis y el momento óptimo. Cabe señalar que natalizumab también se administra por infusión IV, pero no tiene recomendaciones específicas de premedicación. 10-20
Vacunas Recomendadas
Debido a que los mAbs interfieren con el sistema inmunitario de un paciente, existe un mayor riesgo de infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones del tracto urinario, infecciones fúngicas e infecciones virales. 11-21 Las infecciones prevenibles por vacunación pueden afectar significativamente la morbilidad, la mortalidad y la calidad de vida de los pacientes con EM. Los pacientes con EM que reciben DMT corren el riesgo de contraer infecciones graves prevenibles por vacunación, específicamente el virus de la varicela zóster y el virus de la hepatitis B. La AAN tiene una directriz separada específicamente sobre las vacunas en la EM que desaconseja el uso de vacunas vivas en pacientes que usan mAbs debido a su sistema inmunitario debilitado; las vacunas vivas deben administrarse 6 semanas antes del inicio de la terapia, si es posible. Las vacunas inactivadas, incluida la vacuna contra la influenza, son seguras de administrar y se recomiendan encarecidamente para prevenir enfermedades, a menos que exista una contraindicación específica del paciente. Sin embargo, si el paciente experimenta una recaída, todas las vacunas deben posponerse hasta la resolución clínica, según los datos que sugieren que las vacunas pueden empeorar la gravedad de la recaída. 21
Terapias en proceso
El pronóstico de la EM ha cambiado significativamente desde el desarrollo de DMT, específicamente mAbs. Varias opciones de terapia se encuentran actualmente en ensayos clínicos como terapia adyuvante o monoterapia en pacientes con EM. A fines de 2021, 11 ensayos clínicos de fase III estaban evaluando el uso de cuatro nuevos medicamentos para el tratamiento de las formas de EM recurrente y remitente: IMU-838, ubituximab, tolebrutinib y evobrutinib. 22
Aunque estos medicamentos ofrecen esperanza, quizás el avance más prometedor sea una vacuna para la prevención de la EM. Durante más de 40 años, la epidemiología de la EM se ha atribuido a la mononucleosis infecciosa, que es causada por el virus Epstein-Barr (EBV). 22,23 La investigación publicada en 2022 validó el vínculo entre EBV y MS según un análisis de 10 millones de miembros del servicio de EE. UU. realizado en el transcurso de una década. 24 Los investigadores concluyeron que los pacientes que estuvieron expuestos al EBV tenían aproximadamente 32 veces más probabilidades de desarrollar EM que los que no, y solo un paciente desarrolló EM sin exposición previa al EBV. Aunque la mayoría de los pacientes con EM habían tenido exposición previa al EBV, no todos los pacientes con exposición al EBV desarrollaron EM. Los factores que aumentaron el riesgo de EM en estos pacientes incluyeron el tabaquismo, la deficiencia de vitamina D y la genética. Los investigadores concluyeron que si se pudiera prevenir la infección por EBV, se podría reducir el riesgo de EM. 24 Varias empresas de biotecnología han logrado avances significativos en el desarrollo de vacunas específicamente para la prevención del EBV. 23
El papel del farmacéutico
Los farmacéuticos siguen siendo un recurso accesible para pacientes, cuidadores y proveedores. A medida que continúan los ensayos clínicos y se actualizan las pautas basadas en la evidencia, los farmacéuticos deben mantenerse al tanto de las pautas actuales sobre el uso de mAbs en la EM. Los farmacéuticos que trabajan en entornos de clínicas o farmacias especializadas a menudo están muy involucrados en el control de la terapia de la EM para garantizar la eficacia y la seguridad. Además, los farmacéuticos en cualquier entorno pueden ayudar a los proveedores con las autorizaciones previas o las apelaciones necesarias para obtener cobertura de seguro y ayudar a los pacientes a inscribirse en los programas de asistencia ofrecidos por los fabricantes de medicamentos. Los farmacéuticos pueden educar y asesorar a los pacientes sobre los medicamentos y qué esperar de la terapia con mAb. Los farmacéuticos también pueden reforzar los objetivos de la terapia y mejorar la adherencia a la medicación haciendo un seguimiento regular del paciente. Las barreras a la adherencia se pueden discutir durante cada interacción, y el farmacéutico puede ayudar en las soluciones. Los farmacéuticos pueden desempeñar una variedad de funciones en el manejo de la EM y el uso de mAbs, y su participación seguirá creciendo a medida que se disponga de nuevas terapias.
REFERENCIAS
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