Investigación de los inhibidores de SGLT2 en la insuficiencia cardíaca
Farmacia de EE. UU. . 2023;48(3):45-48.
RESUMEN: La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFpEF, por sus siglas en inglés) es una enfermedad crónica que está aumentando en prevalencia y contribuye a la incidencia general de insuficiencia cardíaca. Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2i) se introdujeron en la terapia médica dirigida por las guías para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y se agregaron a las guías de HFpEF en base a ensayos adicionales. Como efecto de toda la clase, se ha demostrado que SGLT2i reduce el compuesto de hospitalizaciones y muerte cardiovascular en pacientes con HFpEF. Estos resultados proporcionan evidencia de la expansión del uso de SGLT2i en el subconjunto de fracción de eyección conservada de pacientes con insuficiencia cardíaca.
La insuficiencia cardíaca (IC) es un estado de enfermedad cada vez más prevalente y se prevé que afecte a más de 8 millones de personas mayores de 18 años para 2030. 1 La mortalidad por insuficiencia cardíaca es considerable, y los tratamientos farmacológicos actuales apuntan a atacar los factores de riesgo de insuficiencia cardíaca y mejorar la supervivencia; sin embargo, hay datos emergentes que sugieren que estas mejoras en la supervivencia “podrían estabilizarse con el tiempo”. 1 La prevalencia de IC con fracción de eyección preservada (HFpEF), definida como una FE ≥50%, está aumentando y se cree que está impulsando el aumento general de IC. 1 Los factores de riesgo de HFpEF versus HF con fracción de eyección reducida (HFrEF) incluyen edad avanzada, mujeres, hipertensión, obesidad y anemia, con factores como diabetes, enfermedad coronaria, tabaquismo e hipertensión que contribuyen al riesgo general de HF. 1 El tratamiento dirigido por las guías para la HFrEF está bien definido; sin embargo, el enfoque de HFpEF es menos claro.
Mecanismo de acción
Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2i) se incluyeron recientemente en las pautas de tratamiento debido a la reducción de las hospitalizaciones por IC y la mortalidad cardiovascular (CV) en pacientes con HFpEF. 2 Aparte del control adecuado de la presión arterial, los SGLT2i son la única terapia directa reconocida en las guías para reducir la mortalidad en la HFpEF. Estos agentes actúan bloqueando la proteína SGLT2 en el túbulo proximal de la nefrona, reduciendo la cantidad de glucosa y sodio reabsorbidos en la sangre. Esta inhibición da como resultado glucosuria y natriuresis resultante, lo que finalmente reduce las concentraciones de glucosa sérica. 3 Si bien el resultado antihiperglucémico logrado con estos agentes es importante, se han probado varios efectos cardioprotectores de SGLT2i en pacientes con insuficiencia cardíaca independientemente de la presencia de diabetes. Estos efectos favorables incluyen la reducción de la presión arterial, la natriuresis y la diuresis, la mejora del metabolismo energético cardíaco, la prevención de la inflamación, la mejora del control de la glucosa y la pérdida de peso. 4 Se han propuesto varios mecanismos potenciales, dirigidos a los factores de riesgo de IC para producir efectos cardioprotectores. Este artículo examina la evidencia del beneficio de SGLT2i en pacientes con HFpEF.
Los efectos cardioprotectores de SGLT2i en HFrEF se han demostrado independientemente del estado de la diabetes. Los ensayos Cardiovascular and Renal Outcomes inpatients with Heart Failure (EMPEROR-Reduced) y Dapagliflozin inpatients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction (DAPA-HF) fueron fundamentales para expandir el uso de SGLT2i en pacientes con HFrEF pero sin diabetes. 5,6 Tanto la dapagliflozina como la empagliflozina demostraron una reducción significativa de la muerte CV. 5,6 Además, la empagliflozina fue superior en la reducción de las hospitalizaciones por IC y la dapagliflozina disminuyó las tasas de empeoramiento de la IC. 5,6 Estos resultados impulsaron la inclusión de SGLT2i en las pautas de HFrEF como agentes de primera línea con una recomendación de clase I en estadio C o D HFrEF. 2 Esta fue una adición significativa al tratamiento de HFrEF; sin embargo, los resultados no pueden extrapolarse a pacientes con HFpEF debido a las características de fondo de las poblaciones del ensayo.
Dado que estos agentes fueron ampliamente aceptados en el tratamiento de la HFrEF, las recomendaciones para la HFpEF aún no estaban claras. En un esfuerzo por evaluar SGLT2i en poblaciones con HFpEF, se han realizado varios ensayos aleatorios para evaluar la efectividad y el beneficio general en este subconjunto de enfermedades.
Ensayos aleatorios
Los ensayos clínicos relevantes que evalúan la evidencia de SGLT2i en HFpEF se muestran en TABLA 1 . El EMPEROR-Preserved fue el primer ensayo histórico para SGLT2i en una población con insuficiencia cardíaca con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >40 %. 7 El ensayo aleatorizado, doble ciego y basado en eventos comparó 10 mg de empagliflozina con placebo, y evaluó el resultado primario compuesto de muertes CV u hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Un total de 66,8 % de los pacientes tenían una FE ≥50 %, y menos de la mitad (49 %) de los participantes del ensayo tenían un diagnóstico de diabetes. Este ensayo demostró la superioridad de la empagliflozina sobre el placebo, ya que el grupo del ensayo tuvo un riesgo relativo del resultado primario compuesto un 21 % más bajo (6,9 frente a 8,7 eventos por 100 años-paciente; cociente de riesgos instantáneos [HR], 0,79; IC del 95 %: 0,69). -0,90; p < 0,001). Este resultado se debió a un riesgo un 29 % menor de hospitalizaciones en el grupo de empagliflozina (HR 0,71; IC del 95 %: 0,60-0,83), ya que la empagliflozina sola no redujo significativamente las muertes CV. Los beneficios derivados de la empagliflozina en esta población favorecen el uso de SGLT2i en pacientes con ICFEp. 7
Los síntomas de la IC y las limitaciones físicas se evaluaron en una población con ICFEp aleatorizada a dapagliflozina o placebo en el ensayo PRESERVED-HF. 8 El ensayo utilizó la puntuación del Resumen Clínico del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ-CS) medida a las 12 semanas como resultado primario de interés. Esto se evaluó en una población de pacientes con una FE media global del 60 % y una duración de la IC de alrededor de 3 años. El KCCQ es un cuestionario estándar internacional completado por pacientes que permite a los profesionales cuantificar el impacto de la IC en el estado de salud del paciente (síntomas, función y calidad de vida). 9 La puntuación del resumen clínico es un promedio más específico de limitación física y síntomas totales. 9 Cada dominio recibe una puntuación de 0 a 100, siendo 0 el peor y 100 el mejor estado, y una mejora clínicamente significativa es un aumento de ≥5 puntos. 9 Dapagliflozina 10 mg mejoró los síntomas generales en la puntuación total de síntomas del KCCQ (KCCQ-TSS) (tamaño del efecto, 5,8 puntos; IC del 95 %: 2,0-9,6, P = 0,003) y las limitaciones físicas (tamaño del efecto para KCCQ-PL, 5,3 puntos ( IC del 95 %: 0,7-10,0, P = 0,026. Estos resultados fueron consistentes para todos los pacientes incluidos en el ensayo, independientemente del estado de diabetes. 8
Canagliflozin demostró de manera similar una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes con IC (tanto HFrEF como HFpEF), además de ilustrar que los beneficios pueden ocurrir 'tan pronto como 2 semanas después del inicio de la terapia'. 10 Esto se demostró en el nuevo ensayo CHIEF-HF que utilizó un diseño de estudio remoto y descentralizado para evaluar el KCCQ-TSS a las 12 semanas en pacientes aleatorizados a canagliflozina 100 mg o placebo. La canagliflozina se vio favorecida por una mejora media de 4,3 puntos en la escala KCCQ-TSS en comparación con el placebo (IC del 95 %: 0,8-7,8; p = 0,016), mejorando también la calidad de vida, la limitación física y las puntuaciones de pasos diarios totales. Aunque no se evaluaron los resultados clínicos, tanto PRESERVED-HF como CHIEF-HF demuestran los beneficios de SGLT2i en los resultados del estilo de vida de los pacientes. 10
El ensayo más reciente es Dapagliflozina en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección levemente reducida o preservada (DELIVER), que evalúa dapagliflozina 10 mg al día versus placebo. 11 Los pacientes tenían 40 años o más y se incluyeron si tenían IC estabilizada con una FEVI > 40 %, evidencia de cardiopatía estructural, un nivel elevado de péptido natriurético y síntomas de IC de clase funcional II-IV de la New York Heart Association (NYHA). Los investigadores incluyeron subgrupos únicos de pacientes, como aquellos con FE recuperada que anteriormente tenían una FE <40 % siempre que fuera >40 % al inicio del ensayo. Los pacientes se incluyeron tanto como pacientes ambulatorios como durante la hospitalización por IC; sin embargo, no se especificó el porcentaje de pacientes en cada categoría. La FEVI media en el grupo de empagliflozina fue de 54,0 ± 8,6 % y fue de 54,3 ± 8,9 % en el grupo de placebo. El desglose de las FE fue del 33,7 % de los pacientes en general con una FEVI del 41 % al 49 %, del 36 % con una FE del 50 % al 59 % y del 30,1 % con una FE ≥60 %. Se estudió dapagliflozina 10 mg al día o placebo además del tratamiento habitual para la IC, incluido más del 70 % de los pacientes con un diurético de asa o un betabloqueante, y otros con un bloqueador del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) o un antagonista de los receptores de mineralocorticoides (ARM). ). El resultado primario fue una combinación de empeoramiento de la IC o muerte CV. Los resultados fueron similares a los del ensayo EMPEROR-Preserved, demostrando una reducción significativa del 18 % en las hospitalizaciones por IC con dapagliflozina (HR 0,82; IC 95 % 0,73-0,92, P < 0,001) y ninguna diferencia significativa en la muerte cardiovascular. En el subgrupo de pacientes con una FE >60 %, los resultados para el resultado primario compuesto fueron consistentes con los hallazgos generales. Los ensayos anteriores sugirieron que el beneficio de SGLT2i se atenúa cuando la FE es >60 %, por lo que DELIVER proporciona resultados únicos que sugieren que estos agentes pueden extrapolarse aún más a aquellos con FE más alta y síntomas de clase II a IV de la NYHA. 12 DELIVER fortaleció los resultados de EMPEROR-Preserved y apoyó aún más el uso de SGLT2i para la reducción de hospitalizaciones en HFpEF. 11
Se realizó un metanálisis para evaluar SGLT2i en el resultado primario de un compuesto de tiempo hasta la muerte CV o la primera hospitalización por IC. 12 Los resultados de EMPEROR-Preserved y DELIVER se evaluaron como los ensayos significativos en pacientes con HFpEF; los autores también incluyeron DAPA-HF, EMPEROR-Reduced y SOLOIST-WHF para aumentar el poder para evaluar varios criterios de valoración clínicos. La mayoría de los pacientes en todos los ensayos experimentaron síntomas de clase II de la NYHA, tenían una mediana de N-terminal (NT)-prohormona BNP basal que varió de 974 pg/mL a 1910 pg/mL, y la tasa de filtración glomerular mínima estimada (eGFR) varió de 20 a 30 ml/min/1,73 m 2 . Los resultados de EMPEROR-Preserved y DELIVER redujeron el resultado primario compuesto, con resultados consistentes en una reducción del tiempo hasta la muerte cardiovascular (HR 0,88; IC del 95 %: 0,77-1,00) y la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR 0,74; IC del 95 %: 0,67). -0,83). Estos datos eran generalizables en todos los antecedentes y subgrupos de pacientes. Es importante destacar que los resultados combinados de EMPEROR-Preserved y DELIVER demuestran que los beneficios se extienden a los pacientes con una FEVI >60 %, un hallazgo que no se ha demostrado con otras opciones farmacológicas. 12
En general, a partir de la evaluación de los cinco ensayos en el metanálisis, hubo una reducción significativa en el criterio de valoración principal compuesto, con el 'mayor beneficio de SGLT2i a la terapia estándar en pacientes con IC [siendo] una reducción relativa del 28% en el riesgo de hospitalización por IC.” 12 Esto produce un número necesario a tratar de 28 pacientes para prevenir una muerte CV u hospitalización por evento de IC. 12
Efectos adversos
A lo largo de cada uno de los ensayos anteriores, los eventos adversos generales y graves fueron similares entre los grupos de medicación del ensayo y de placebo. La prevalencia de infecciones genitales y del tracto urinario no complicadas, así como de hipotensión, fue mayor con empagliflozina en el ensayo EMPEROR-Preserved, lo que concuerda con hallazgos previos de SGLT2i. 7 Las tasas de cetoacidosis diabética, hipoglucemia y amputación de miembros inferiores no aumentaron con el uso de SGLT2i. 7-9 Es importante destacar que no se observaron nuevos eventos adversos con los agentes SGLT2i más allá de los encontrados previamente en los ensayos de HFrEF.
Los resultados de los ensayos SGLT2i anteriores han provocado cambios recientes en las pautas de HF de la AHA/ACC con respecto al manejo de la HFpEF. Las actualizaciones de las guías ahora dan a SGLT2i en HFpEF una recomendación 2a, la clase más alta de recomendación otorgada a cualquier agente para el tratamiento de HFpEF. 2 Otras recomendaciones de las guías para la HFpEF incluyen diuréticos para la congestión y la mejora de los síntomas, así como MRA, bloqueadores de los receptores de angiotensina e inhibidores de la neprilisina del receptor de angiotensina para reducir las hospitalizaciones en aquellos 'particularmente con una FEVI en el extremo inferior del espectro'. 2 La adición de las recomendaciones de terapia farmacológica anteriores es enorme en el subgrupo de HFpEF, ya que anteriormente los médicos se quedaron con datos limitados basados en eventos en esta población.
Uso de SGLT2i en la práctica
Se deben considerar las características de los pacientes en las poblaciones del ensayo al aplicar esta evidencia y recomendaciones al uso en el mundo real. En los ensayos EMPEROR-Preserved y PRESERVED-HF, se estudiaron agentes SGLT2i además de la terapia convencional dirigida por las pautas de HF. La mayoría de los pacientes tomaban agentes SRAA, bloqueadores beta, diuréticos de asa y estatinas al inicio del estudio, y aproximadamente el 30 % de los pacientes también tomaban un MRA al inicio de los ensayos. 7,8 Esto sugiere que, en la práctica, el SGLT2i debe usarse como terapia concurrente con otra terapia médica adecuada dirigida por las guías para la insuficiencia cardíaca. Pacientes con y sin diabetes, así como aquellos con eGFR <60 mL/min/m 2 , estaban todos representados en las poblaciones de pacientes, lo que demuestra que los beneficios de SGLT2i en HFpEF son generalizables a esta amplia población de pacientes. 7,8 En el ensayo DELIVER se evaluó la adición de dapagliflozina en pacientes hospitalizados por IC. Si bien los resultados del resultado primario eran aplicables a esta población de pacientes, no se definió el momento de inicio durante la estancia hospitalaria, por lo que se requieren estudios futuros para evaluar el uso de SGLT2i en pacientes hospitalizados con HFpEF.
Si bien los ensayos clínicos no mostraron diferencias en los efectos adversos entre SGLT2i y el placebo, existen efectos secundarios conocidos de SGLT2i. Los efectos secundarios incluyen hipovolemia, hipotensión, daño renal agudo, infecciones del tracto urinario, infecciones fúngicas genitourinarias y algunos casos de cetoacidosis. 13 La dosis de SGLT2i cuando se utiliza para la indicación de insuficiencia cardíaca también debe tenerse en cuenta al iniciar el tratamiento. La empagliflozina de 10 mg es la única dosis hasta el momento que ha demostrado ser segura y eficaz en los ensayos de HFrEF y HFpEF para brindar beneficios cardíacos. 7 La dapagliflozina también se recomienda en una dosis de 10 mg en pacientes con IC, aunque todavía no tiene una indicación de la FDA para HFpEF. 13 El ensayo CHIEF-HF encontró que la dosis diaria de 100 mg de canagliflozina mejoró los síntomas de insuficiencia cardíaca en los pacientes, pero no evaluó los beneficios o los resultados de seguridad en dosis más altas que pueden usarse para otras indicaciones. 10
Conclusión
SGLT2i ha demostrado una reducción en el compuesto de muerte CV y hospitalizaciones por IC en pacientes con HFpEF. El ensayo EMPEROR-Preserved ayudó a obtener la utilización inicial de estos agentes en pacientes con FE conservada y la inclusión en las guías, mientras que el ensayo DELIVER sugirió que los beneficios son generalizables para ser un efecto de toda la clase. SGLT2i presenta una opción de terapia deseable para un estado de enfermedad cada vez más frecuente que anteriormente tenía pocas opciones farmacológicas. Los beneficios de SGLT2i brindan una opción de tratamiento para pacientes con HFpEF con efectos adversos mínimos y, en general, fueron bien tolerados. Se necesitan más estudios en pacientes con HFpEF con poder para mostrar una reducción en la muerte CV con estos agentes; sin embargo, por lo general son seguros y brindan varias ventajas en la insuficiencia cardíaca, independientemente de la FEVI.
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