Exploración de la terapia dirigida para el cáncer de mama metastásico positivo para HER2

Farmacia estadounidense. 2022;47(10):34-39.

RESUMEN: El cáncer de mama es uno de los cánceres más comúnmente diagnosticados en mujeres, así como la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer en mujeres en los Estados Unidos. A una de cada ocho mujeres estadounidenses se le diagnosticará cáncer de mama en algún momento de su vida, y se estima que el 6 % de las que recibieron un diagnóstico inicial de cáncer tienen cáncer de mama metastásico (CMM). El cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2+) tiende a ser más agresivo que otros tipos. El cáncer de mama HER2+ representa del 15% al ​​20% de todos los cánceres de mama. Aunque el CMM HER2+ sigue siendo incurable, el desarrollo de una variedad de terapias dirigidas ha tenido un impacto significativo en la atención de los pacientes al retrasar la progresión de la enfermedad, mejorar los resultados clínicos y prolongar la supervivencia general.

La Sociedad Estadounidense del Cáncer (ACS, por sus siglas en inglés) señala que, con la excepción de los cánceres de piel, el cáncer de mama es el cáncer más comúnmente diagnosticado en mujeres en los Estados Unidos y representa aproximadamente el 30 % de todos los cánceres femeninos nuevos cada año. ¹ Además, el riesgo medio de que una mujer desarrolle cáncer de mama a lo largo de su vida es del 13 %, lo que representa una de cada ocho mujeres. ¹ El cáncer de mama es la segunda causa principal de muerte (después del cáncer de pulmón) en las mujeres estadounidenses; sin embargo, gracias a los avances en investigación, detección temprana, diagnóstico e intervención clínica, las tasas de supervivencia están aumentando. ¹ En los EE. UU., aproximadamente el 6 % de las mujeres a las que inicialmente se les diagnosticó cáncer tienen cáncer de mama metastásico (CMM). ² La tasa de supervivencia a 5 años para mujeres con CMM es del 29 %; la tasa en los hombres es del 22%. ² (El cáncer de mama en hombres representa el 1% del total de casos. ¹ ) La ACS estimó que en 2022 se diagnosticarían unos 287.850 nuevos casos de cáncer de mama invasivo en mujeres; se diagnosticarían cerca de 51.400 nuevos casos de carcinoma ductal in situ; y aproximadamente 43.250 mujeres morirían de cáncer de mama. ¹

El cáncer de mama se puede dividir en tres subtipos biológicos: 1) células cancerosas que expresan el receptor de estrógeno (ER); 2) células cancerosas que expresan el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), con o sin expresión de ER; y 3) células cancerosas que no expresan ER, receptor de progesterona (PR) o HER2 (es decir, triple negativo). Cada uno de estos subtipos tiene un impacto directo en la selección del tratamiento. ^3,4

Este artículo se centrará en el CMM HER2-positivo (HER2+) y el papel en evolución de las terapias dirigidas en su tratamiento y manejo.

Descripción general de CMM HER2+

La glicoproteína transmembrana HER2, un miembro de la familia del factor de crecimiento epidérmico de receptores de tirosina quinasa, se expresa en la superficie de muchas formas de tumores, incluidos los cánceres de mama, gástrico, pulmonar y colorrectal. ^5,6 Existen dos pruebas de diagnóstico para determinar si el cáncer de mama es HER2+. La primera técnica, inmunohistoquímica (IHC), mide los receptores. Si la puntuación IHC es 3+, el cáncer es HER2+; si la puntuación es 0 o 1, el cáncer se considera HER2 negativo; si la puntuación es 2+, se justifican más evaluaciones y pruebas. ⁷ La segunda técnica, la hibridación in situ, mide el número de copias del HER2 gene. Esta prueba se realiza principalmente cuando la puntuación IHC no está clara. ⁷

HER2 está sobreexpresado y/o aumentado en un 15% a 20% estimado de los cánceres de mama que presentan un comportamiento tumoral agresivo. ^3,8,9 Aunque históricamente el cáncer de mama HER2+ se ha relacionado con un curso agresivo de la enfermedad y un mayor riesgo de desarrollar metástasis sistémicas y cerebrales, es incurable y tiene un mal pronóstico, la naturaleza prometedora de las terapias dirigidas a HER2 ha transformado significativamente el tratamiento y mejorado fundamentalmente los resultados clínicos en muchos pacientes con CMM HER2+. ^10,11 La positividad de HER2 es un factor de riesgo establecido para el desarrollo de metástasis cerebrales. ¹² La metástasis del cáncer de mama afecta comúnmente a los pulmones, el hígado, los huesos y el cerebro. ¹³

Los avances en la investigación han llevado a una mayor comprensión del papel de la biología de HER2 en el desarrollo de terapias dirigidas para tratar y controlar el CMM HER2+. Aunque no existe cura, las terapias dirigidas contra HER2 han llevado a un mejor control de la enfermedad y a la supervivencia general en pacientes con CMM HER2+. ¹⁴ En general, los objetivos principales del tratamiento del CMM HER2+ incluyen minimizar los efectos adversos de la terapia, aumentar la esperanza de vida al ralentizar la progresión de la enfermedad y mejorar los síntomas y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en general. El plan de tratamiento debe adaptarse a las necesidades del paciente.

Terapias dirigidas a HER2

Se han logrado avances terapéuticos significativos para el CMM HER2+ y las terapias dirigidas a HER2 son el tratamiento estándar. ¹⁵ Se ha observado que el desarrollo de terapias dirigidas a HER2 ha cambiado el curso natural del cáncer de mama temprano HER2+ y del CMM al reducir considerablemente las tasas de recaída en pacientes tratadas con intención curativa y al extender la supervivencia en pacientes con enfermedad metastásica. ^15,16 Terapias antagonistas dirigidas a HER2 (a veces denominadas terapias anti-HER2+ ) incluyen anticuerpos contra HER2, inhibidores de HER2, conjugados de HER2 y conjugados de anticuerpos y fármacos. En las últimas dos décadas, el pilar del tratamiento tanto para el cáncer de mama en etapa temprana como para el CMM ha sido el tratamiento de los receptores HER2 con el anticuerpo monoclonal humanizado (mAb) trastuzumab, con o sin terapia endocrina adyuvante, en combinación con quimioterapia. ¹⁷

La FDA ha aprobado varias terapias dirigidas a HER2 para HER2+ MBC (trastuzumab/trastuzumab biosimilares, pertuzumab, lapatinib, neratinib, ado-trastuzumab emtansine, fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, margetuximab-cmkb, tucatinib), y algunos agentes están siendo investigado en ensayos clínicos. ⁵ La terapia dirigida a HER2 a menudo se administra con quimioterapia; sin embargo, puede usarse solo o en combinación con terapia endocrina. Ver TABLA 1 . ^18-26

Combinaciones de dosis fija aprobadas recientemente

En febrero de 2019, la FDA aprobó una combinación de dosis fija (FDC) de trastuzumab y hialuronidasa-oysk. ²⁷ Este nuevo agente, que está disponible en una formulación de dosis única lista para usar, se administra SC y tiene una dosificación diferente a la de los productos de trastuzumab IV. Está aprobado para el tratamiento de pacientes seleccionadas con cáncer de mama temprano HER2+ (ganglios positivos o negativos [ER/PR-negativos o con una característica de alto riesgo]) en combinación con quimioterapia y pacientes con CMM HER2+ en combinación con paclitaxel. o solo en aquellos que han recibido uno o más regímenes de quimioterapia para la enfermedad metastásica. ²⁷ La dosis recomendada es trastuzumab 600 mg y hialuronidasa 10.000 unidades SC durante 2 a 5 minutos una vez cada 3 semanas. Es importante señalar que este agente no es intercambiable con los productos de trastuzumab IV. ²⁷ Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) más comunes en pacientes con CMM incluyen fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, infección, insuficiencia cardíaca congestiva, insomnio, tos y sarpullido. ²⁷

En junio de 2020, la FDA aprobó una FDC de pertuzumab SC y trastuzumab con hialuronidasa para usar en combinación con quimioterapia IV para el tratamiento del cáncer de mama temprano y CMM HER2+. ²⁸ Esta aprobación marca la primera vez que se combinan dos mAbs para la administración como una sola inyección SC. La administración es solo en el muslo. Para MBC, este nuevo agente debe administrarse en combinación con una infusión IV de docetaxel cada 3 semanas. En pacientes con CMM, las reacciones adversas más frecuentes (>30 %) con pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel fueron diarrea, náuseas, alopecia, neutropenia, fatiga, erupción cutánea y neuropatía periférica. ²⁸

Guías de práctica clínica

Para realizar recomendaciones clínicas adecuadas adaptadas a las necesidades del paciente, es imperativo que los farmacéuticos se mantengan al tanto de las recomendaciones de las guías más actualizadas para HER2+ MBC.

Según la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ACSO), la terapia dirigida a HER2 se recomienda para pacientes con CMM HER2+, excluyendo a aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva clínica o fracción de eyección del ventrículo izquierdo considerablemente reducida; estos pacientes deben ser evaluados por un médico para determinar la idoneidad de la terapia. ²⁹

En mayo de 2022, la ASCO publicó actualizaciones de sus guías de práctica clínica para el manejo de pacientes con CMM HER2+ que también tienen metástasis cerebrales. ¹² El panel de expertos recomienda que los pacientes con metástasis cerebrales reciban la terapia local adecuada y la terapia sistémica, si está justificado. Con respecto a la terapia con medicamentos, las guías señalan lo siguiente ¹² :
• Si la enfermedad sistémica no es progresiva en el momento del diagnóstico de la metástasis cerebral, la terapia sistémica no debe cambiarse del régimen actual de terapia dirigida a HER2 de la paciente.
• Si la enfermedad sistémica es progresiva en el momento del diagnóstico de la metástasis cerebral, se debe ofrecer una terapia dirigida a HER2 de acuerdo con los algoritmos para el tratamiento de CMM HER2+.
• El régimen HER2CLIMB de tucatinib más capecitabina más trastuzumab se puede ofrecer a pacientes con CMM HER2+ que tienen metástasis cerebrales sin efecto de masa sintomático y cuya enfermedad ha progresado con una o más terapias dirigidas a HER2 para la enfermedad metastásica. Si se utilizan estos agentes, la terapia local puede posponerse hasta la confirmación clínica de la progresión intracraneal.
• El régimen HER2CLIMB de tucatinib más capecitabina más trastuzumab puede ofrecerse a pacientes con metástasis cerebrales estables después de la terapia local o progresión de la enfermedad intracraneal, además de la opción en la recomendación de la guía de terapia sistémica actualizada de trastuzumab deruxtecan como terapia de segunda línea.

La ASCO también actualizó las recomendaciones de las guías para el manejo del CMM HER2+ que ha hecho metástasis en otras partes del cuerpo además del cerebro. El paciente y el médico deben participar en la toma de decisiones compartida, discutiendo los pros y los contras, así como las diferencias en el programa de tratamiento, la ruta, la duración de la terapia, las toxicidades, etc., durante este proceso. ²⁹

Un resumen de las recomendaciones actualizadas incluye lo siguiente ²⁹ :
• Trastuzumab, pertuzumab y un taxano deben emplearse como terapia de primera línea a menos que exista una contraindicación.
• El período de tiempo óptimo para la quimioterapia es de al menos 4 a 6 meses o hasta la respuesta máxima, dependiendo de la toxicidad y la ausencia de progresión. La terapia dirigida a HER2 puede continuar hasta el desarrollo de progresión o toxicidad inaceptable.
• Si el cáncer de mama avanzado HER2+ de una paciente progresa durante o después de la terapia de primera línea dirigida a HER2 y la paciente no ha recibido trastuzumab deruxtecan (T-Dxd), se debe recomendar T-Dxd como terapia de segunda línea.
• Si el cáncer de mama avanzado HER2+ de una paciente ha avanzado durante o después de una terapia dirigida a HER2 de segunda línea o superior y la paciente ya recibió pertuzumab y T-Dxd, el médico debe recomendar una terapia dirigida a HER2 de tercera línea o superior. (Si el paciente aún no ha recibido pertuzumab, el médico puede recomendarlo).
• La ASCO afirma que, debido a la falta de ensayos directos, existe evidencia clínica inadecuada para respaldar la aprobación de un régimen sobre otro. Para los pacientes que ya han recibido trastuzumab emtansina y pertuzumab, las recomendaciones para la terapia de tercera línea y superior incluyen tucatinib con capecitabina y trastuzumab, T-Dxd (si no lo recibieron anteriormente), neratinib con capecitabina, lapatinib con capecitabina o trastuzumab, otras combinaciones de quimioterapia con trastuzumab y hormonoterapia cuando no existan contraindicaciones. ²⁹

Para obtener más información sobre las pautas actualizadas de ASCO, consulte www.asco.org/practice-patients/guidelines/breast-cancer.

Recientemente, la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) actualizó sus pautas de práctica clínica para el cáncer de mama según el tipo de cáncer. ³⁰ Se recomiendan varios regímenes de quimioterapia diferentes; todas las modalidades deben incluir trastuzumab con o sin pertuzumab para dirigirse a las células tumorales HER2+. Consulte las pautas actuales sobre el cáncer de mama de la NCCN para obtener más información. ³⁰

Terapias emergentes

En julio de 2022, la FDA aceptó para revisión una solicitud de licencia biológica (BLA) para [vic-]trastuzumab duocarmazina (SYD985) para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado no resecable HER2+ o CMM. El fabricante recibió una fecha de acción de la Ley de Tarifas para Usuarios de Medicamentos Recetados del 12 de mayo de 2023. En enero de 2018, la FDA otorgó a este agente la designación de vía rápida basada en resultados prometedores de datos de fase I que involucran pacientes con CMM HER2+ de última línea fuertemente pretratados (clínica ensayo NCT02277717). La aceptación de BLA se basó en los datos del ensayo clínico aleatorizado, abierto, multicéntrico y multicéntrico TULIP de fase III (NCT03262935), en el que [vic-]trastuzumab duocarmazina demostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión (PFS): 2,1 meses —sobre la elección de la terapia por parte del médico. ³¹

En la reunión anual de ASCO de 2022, los investigadores anunciaron que el ensayo de fase III HER2CLIMB-05 en curso (NCT05132582) investigará la administración de tucatinib más la terapia de mantenimiento estándar de atención de primera línea con trastuzumab y pertuzumab para determinar la capacidad de tucatinib para prolongar la SLP y preservar la CVRS en pacientes con CMM HER2+. ³²

Conclusión

Incluso con los avances en la comprensión del papel de las terapias dirigidas a HER2 en el tratamiento del CMM HER2+, la detección temprana sigue siendo crucial para que la intervención clínica tenga más posibilidades de retrasar la progresión de la enfermedad y prolongar las tasas de supervivencia. Los farmacéuticos pueden ser fundamentales para asesorar a los pacientes sobre las expectativas de tratamiento, las RAM potenciales y las estrategias de manejo recomendadas para estas RAM, y cuándo comunicarse con su médico; también pueden revisar los parámetros de seguimiento durante la terapia y proporcionar iniciativas de atención de apoyo para mejorar la CVRS de los pacientes.

En todos los entornos de práctica, hay varias maneras en las que los farmacéuticos pueden ser un recurso educativo fundamental para las mujeres con CMM HER2+ o en riesgo de tenerlo, lo que incluye alentar las mamografías de rutina y el autoexamen mensual de los senos; ayudar a los pacientes a comprender los factores de riesgo modificables frente a los no modificables; y animándolos a discutir estos factores con su proveedor de atención médica. Los farmacéuticos también pueden brindar a los pacientes información sobre los diversos servicios de apoyo al paciente y programas de ahorro de costos para pacientes elegibles proporcionados por los fabricantes de muchas de las terapias dirigidas a HER2, así como dirigirlos a los recursos de educación para pacientes disponibles de organizaciones dedicadas al cáncer. conciencia. El sitio web de NCCN contiene un valioso recurso para pacientes sobre MBC. ⁷ Todos estos recursos serán invaluables para los pacientes que tienen o están en riesgo de tener CMM HER2+.

REFERENCIAS

1. Sociedad Americana del Cáncer. Estadísticas clave para el cáncer de mama: ¿qué tan común es el cáncer de mama? www.cancer.org/cancer/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html. Accessed July 28, 2022.
2. Cancer.Net. Cáncer de mama metastásico: estadísticas. www.cancer.net/cancer-types/breast-cancer-metastatic/statistics. Accessed July 28, 2022.
3. Yersal O, Barutca S. Subtipos biológicos de cáncer de mama: implicaciones pronósticas y terapéuticas. Mundo J Clin Oncol . 2014;5(3):412-424.
4. Dai X, Li T, Bai Z, et al. Clasificación del subtipo intrínseco del cáncer de mama, uso clínico y tendencias futuras. Am J Cancer Res . 2015;5(10):2929-2943.
5. Albagoush SA, Limaiem F. HER2. En: StatPearls [Internet]. Treasure Island, Florida: Publicación de StatPearls; 2022 ene-.
6. Iqbal N, Iqbal N. Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) en cánceres: sobreexpresión e implicaciones terapéuticas. Mol Biol Int . 2014;2014:852748.
7. Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN). Directrices de NCCN para pacientes: cáncer de mama metastásico. www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/stage_iv_breast-patient.pdf. Accessed July 28,2022.
8. Martínez-Sáez O, Prat A. Current and future management of HER2-positive metastatic breast cancer. JCO Oncol Práctica . 2021;17(10):594-604.
9. Mitsogianni M, Trontzas IP, Gomatou G, et al. El tratamiento cambiante del cáncer de mama metastásico positivo para her2. Oncol Lett . 2021;21(4):287.
10. Sociedad Americana del Cáncer. Estado de HER2 del cáncer de mama. www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-her2-status.html. Accessed July 28, 2022.
11. Exman P, Tolaney SM. Cáncer de mama metastásico HER2 positivo: una revisión exhaustiva. Clin Adv Hematol Oncol . 2021;19(1):40-50.
12. Ramakrishna N, Anders CK, Lin NU, et al. Manejo del cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano avanzado y metástasis cerebrales: actualización de la guía ASCO. J Clin Oncol . 2022;40(23):2636-2655.
13. Al-Mahmood S, Sapiezynski J, Garbuzenko OB, Minko T. Cáncer de mama metastásico y triple negativo: desafíos y opciones de tratamiento. Traducción de entrega de medicamentos . 2018;8(5):1483-1507.
14. Zhu X, Verma S. Terapia dirigida en cáncer de mama metastásico positivo para her2: una revisión de la literatura. curr oncol . 2015;22(suplemento 1):S19-S28.
15. Nader-Marta G, Martins-Branco D, de Azambuja E. Cómo tratamos a los pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo. Abierto ESMO . 2022;7(1):100343.
16. Bradley R, Braybrooke J, Gray R, et al. Trastuzumab para el cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano: un metanálisis de 13 864 mujeres en siete ensayos aleatorios. Oncol lanceta . 2021;22(8):1139-1150.
17. Bredin P, Walshe JM, Denduluri N. Terapia sistémica para el cáncer de mama metastásico HER2 positivo. Semin Oncol . 2020;47(5):259-269.
18. Prospecto de Herceptin (trastuzumab). Sur de San Francisco, CA: Genentech, Inc; febrero de 2021.
19. Prospecto de Perjeta (pertuzumab). Sur de San Francisco, CA: Genentech, Inc; febrero de 2021.
20. Prospecto de Tykerb (lapatinib). East Hanover, Nueva Jersey: Novartis Pharmaceuticals Corp; marzo de 2022.
21. Prospecto de Nerlynx (neratinib). Los Ángeles, CA: Puma Biotechnology, Inc; marzo de 2022.
22. Prospecto de Kadcyla (ado-trastuzumab emtansina). Sur de San Francisco, CA: Genentech, Inc; febrero de 2022.
23. FDA. La FDA aprueba fam-trastuzumab deruxtecan-nxki para el cáncer de mama HER2 positivo irresecable o metastásico. www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2-positive-breast-cancer. Accessed July 28, 2022.
24. Astra Zeneca. Enhertu fue aprobado en los EE. UU. para pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 tratados con un régimen previo basado en anti-HER2. www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2022/enhertu-approved-in-us-for-2l-her2-positive-breast-cancer.html#!. Accessed July 28,2022.
25. Prospecto de Margenza (margetuximab-cmkb). Rockville, MD: MacroGenics, Inc; Diciembre 2020.
26. Prospecto de Tukysa (tucatinib). Bothell, WA: Seagen Inc; febrero de 2022.
27. Herceptin Hylecta (trastuzumab y hialuronidasa-oysk). Sur de San Francisco, CA: Genentech, Inc; febrero de 2019.
28. Prospecto de Phesgo (pertuzumab, trastuzumab y hialuronidasa-zzxf). Sur de San Francisco, CA: Genentech, Inc; junio de 2020.
29. Giordano SH, Franzoi MA, Temin S, et al. Terapia sistémica para el cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano avanzado: actualización de la guía ASCO. J Clin Oncol . 2022;40(23):2612-2635.
30. NCCN. Pautas de práctica clínica de NCCN en oncología (NCCN Guidelines®). Cáncer de mama. Versión 4.2022. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf. Accessed July 28, 2022.
31. Byondis. La FDA acepta la solicitud de licencia biológica de Byondis para [vic-]trastuzumab duocarmazina (SYD985) en el cáncer de mama metastásico positivo para HER2. www.byondis.com/media/press-releases/fda-accepts-byondis-biologics-license-application-for-vic-trastuzumab-duocarmazine-syd985-in-her2-positive-metastatic-breast-cancer. Accessed August 1, 2022.
32. Hamilton EP, O'Sullivan CC, Martin M, et al. Estudio de fase 3 de tucatinib o placebo en combinación con trastuzumab y pertuzumab como terapia de mantenimiento para el cáncer de mama metastásico HER2+ (HER2CLIMB-05, ensayo en curso) [resumen]. J Clin Oncol . 2022;40(suplemento 16):TPS1108.

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